Distrofia di Duchenne

Colpisce quasi esclusivamente il sesso maschile durante i primi anni di vita, l’incidenza è stata calcolata a 1 su 3500 maschi.Costituisce il 50% di tutte le forme distrofiche. Le femmine non sono colpite dalla malattia, ma ne sono portatrici, in quanto la malattia si eredita come carattere recessivo legato al cromosoma X. Le madri di una quota di pazienti affetti da distrofia di Duchenne risultano tuttavia non portatrici, il che indica la possibilità che nel paziente si sia sviluppata una mutazione ex novo.

Nella malattia di Duchenne, il difetto è localizzato sul cromosoma X. Pertanto, solo i maschi (che hanno un solo cromosoma X) possono esserne colpiti da tali forme, mentre le femmine generalmente non hanno sintomi (la presenza di due cromosomi X permette di compensare il difetto) ma possono essere portatrici sane della malattia, cioè hanno una possibilità su due di trasmetterla a un eventuale figlio. Se da una femmina portatrice nasce un figlio maschio, vi sono 50 probabilità su 100 che egli manifesti la malattia; se la figlia è una femmina, in ogni caso non manifesterà la malattia, ma vi sono 50 probabilità su 100 che sia portatrice. Solo in rari casi le femmine manifestano forme lievi, per inattivazione random del secondo cromosoma X: in queste situazioni si parla di manifesting carriers (portatrici manifeste).

Nelle famiglie in cui si rileva un caso di distrofia muscolare, attualmente è quasi sempre possibile sapere, per ciascun membro della famiglia, quale sia il rischio di trasmissione della malattia ai propri discendenti. Non è possibile invece prevedere i casi dovuti ad una mutazione ex novo, ma in ogni caso la diagnosi prenatale è possibile dopo la decima settimana di vita intrauterina. La causa è l’anomalia del gene che codifica la sintesi della distrofina (DMD), mappato in Xp21 da Kunkel nel 1987.

La distrofina è una proteina fibrillare del citoscheletro muscolare, che si localizza a livello della faccia interna del sarcolemma, soprattutto in prossimità delle giunzioni neuromuscolari e muscolo-tendinee. Stabilizza la membrana ancorandola al citoscheletro e organizzando la distribuzione delle glicoproteine. Mentre nella malattia di Duchenne l’individuo è incapace di sintetizzarla, nella distrofia di Becker la sintesi si verifica, ma la proteina risulta danneggiata nelle parti non terminali e presenta un peso molecolare minore.

La sintesi di una distrofina “difettosa” determina una maggiore fragilità di membrana, che a sua volta provoca una aumentata liberazione di creatinchinasi (CK) e un eccessivo ingresso di calcio nella cellula, con conseguente disfunzione muscolare. Questo spiega l’esordio clinico in età più avanzata e la manifestazione di un fenotipo meno grave di quello della Duchenne.